HUMANI PAPILOMA VIRUS (HPV) INFEKCIJA

Humani papiloma virusi (HPV) čini veliku grupu (familiju) virusa, više od 200 različitih sojeva, od kojih se preko 40 sojeva prenosi direktnim kontaktom koža na kožu. Sojevi 6 i 11 su niskorizični i izazivaju genitalne bradavice. Visoko rizični sojevi HPV su 16 i 18, zatim 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59, ukupno 12 sojeva. Ovi sojevi su onkogeni, što znači da izazivaju karcinom grlića materice i druge maligne bolesti kod žena i muškaraca.

HPV infekcija je najčešća seksualno prenosiva bolest, širi se seksualnim putem i to vaginalno, analno i oralno. Pretpostavlja se da najmanje 80% seksualno aktivnih osoba oba pola tokom života ima HPV infekciju. HPV infekcija često ne pokazuje nikakve simptome, pa ga zaražene osobe mogu bez znanja preneti drugima. U retkim slučajevima, ukoliko majka ima HPV infekciju, prolaskom kroz porođajni kanal kod deteta se u ustima i disajnim organima može javiti HPV infekcija i bolest koja se naziva rekurentna respiratorna papilomatoza.

Podaci iz SAD su da oko 14 miliona osoba godišnje ima potvrđenu HPV infekciju, trenutno 80 miliona osoba je u SAD zaraženo HPV-om. Više od 33 500 osoba se leči od malignih bolesti uzrokovanih HPV-om i to 12 900 orofaringealnih karcinoma kod oba pola, 10 800 karcinoma grlića materice i 6000 karcinoma anusa kod oba pola.

Prema podacima GLOBOCAN iz 2020. godine, Srbija je na trećem mestu u Evropi (iza Crne Gore i Rumunije) po incidenci karcinoma grlića materice i mortalitetu (7.9 na 100 000). Prema podacima Instituta Batut za 2019. godinu, u Srbiji je postavljena dijagnoza cervikalnog karcinoma kod 1044 žena a 438 žena je izgubilo život od ove bolesti.

Kod 90% osoba (9 od 10 slučajeva), HPV infekcija prestaje spontano u roku od dve godine. Ali neki sojevi HPV mogu da dovedu do malignih bolesti, i to kod žena: karcinoma grlića materice, vulve, vagine i anusa i genitalnih bradavica (kondiloma) a kod muškaraca karcinoma anusa, penisa i genitalnih bradavica, kod oba pola orofaringealnog karcinoma (zbog oralnog puta prenošenja, nije neophodan direktni seksualni kontakt). Drugi sojevi HPV mogu uzrokovati genitalne bradavice i rekurentnu respiratornu papilomatozu. Gotovo svi slučajevi karcinoma grlića materice su uzrokovani HPV infekcijom i uglavnom prolazi oko 20 godina bez simptoma od početka HPV infekcije do nastanka maligne bolesti.

U prevenciji HPV infekcije se preporučuju mere zaštite (kondomi) od seksualno prenosivih bolesti, kao i skrining za cervikalni karcinom (Papanikolau test), najbolje već od  od 21. godine. Za uzrast od 21. do 29. godina se preporučuje Papa test svake 3 godine. Od 30. do 65. godine se pored toga na svakih 5. godina preporučuje HPV tipizacija (HPV DNA) za visoko rizične sojeve HPV. Rutinski programi skrininga su doprineli smanjenju karcinoma grlića materice kod žena, ali ne postoji rutinski skrining na HPV za muškarce.

VAKCINE

Veoma važan deo prevencije od HPV infekcije je vakcinacija. Vakcina ne štiti protiv drugih seksualno prenosivih bolesti ili protiv HPV sojeva koji se ne nalaze u vakcini. Veći obuhvat HPV vakcinacijom štiti i nevakcinisane i tako se stvara kolektivni imunitet.

ISTORIJAT

Prva vakcina je napravljena na Univerzitetu Kvinslend u Australiji. Nemački istraživač Harald zur Hausen je otkrio HPV DNK u cervikalnim kacinomima i utvrdio da su neki sojevi HPV onkogeni, što je imalo za posledicu istraživanje i proizvodnju vakcine i za to otkriće je dobio Nobelovu nagradu za medicinu.

FDA je 2006. godine odobrila HPV vakcinu koju je proizveo Merck u SAD pod imenom Gardasil. Na početku 2007. godine je GSK proizveo vakcinu Cervarix, koja je iste godine odobrena u Australiji i u EU, a od 2009. godine se koristi i u SAD. FDA je 2014. godine odobrila Gardasil 9, za zaštitu devojčica i žena od 9. do 26. godina i dečaka od 9. do 15. godina. Gardasil 9 pruža zaštitu od 4 soja HPV koji se nalaze u Gardasilu, kao i još 5 sojeva HPV koji su odgovorni za još 20% cervikalnih karcinoma.

SZO je uvrstila HPV vakcinu na Listu osnovnih (esencijalnih) lekova zbog bezbednosti i efikasnosti u zaštiti zdravlja svetske populacije i preporučila da bude obavezna vakcina u svim zemljama i do sada se primenjuje u oko 100 zemalja širom sveta.

Iako je HPV vakcina uvedena u program imunizacije u SAD 2006. godine, to je i dalje jedna od najskupljih vakcina, koju ne pokrivaju sva zdravstvena osiguranja. Roditelji dobijaju oprečne ili šture informacije o HPV vakcini, a lekari nisu često zainteresovani da objasne prednosti HPV vakcine. Pokazano je da je veći odziv na vakcinaciju ukoliko lekar predloži da se vakciniše dete zajedno sa DTPer ili meningokoknom vakcinom. Zbog toga je potrebna detaljna obuka medicinskog osoblja o HPV vakcini. Iz razloga smanjenja troškova, posebno za zemlje u razvoju, stručnjaci preporučuju dvodozni režim za dvovalentnu i kvadrivalentnu vakcinu, sa razmakom između doza od 6. meseci, jer je dokazana dovoljna imunogenost. Razmatra se isti režim i za devetovalentnu vakcinu.

Pokazano je da samo 41% žena sa cervikalnim karcinomom u zemljama u razvoju dobiju adekvatnu terapiju i zato je i važno da se u ovim zemljama žene vakcinišu. Da bi se obuhvatio što veći broj vakcinisanih, dve kompanije koje proizvode HPV vakcine su smanjile troškove za cenu vakcina na 5 dolara po dozi za zemlje u razvoju, u poređenju sa 130 dolara koliko vakcine koštaju u SAD. Za siromašni deo populacije u SAD postoji VFC program (Vaccine for Children), koji pomaže da svi mladi mlađi od 18. godina dobiju HPV vakcinu.

Uvođenjem vakcine, konzervativne grupe su se pobunile da će vakcinacija pojačati seksualnu aktivnost kod tinejdžera. Takođe je roditeljima neprijatno da čuju informacije i objasne detetu o HPV vakcini, s obzirom da je HPV seksualno prenosiva bolest. Vreme od 11. godina je izabrano kao sigurno vreme stupanja u seksualne kontakte, a pored toga je u to vreme snažan imunski odgovor i stvaranje antitela.

Glavna zabrinutost roditelja je u vezi bezbednosti vakcine i ona je ispitivana na preko 3 miliona osoba koje su vakcinisane i potvrđeno je da je vakcina bezbedna. Takođe roditelji smatraju da deca ne moraju da se vakciniši ukoliko nisu seksualno aktivna a nekada nemaju uvid o seksualnim navikama dece. Pokazano je da HPV vakcinacija ne povećava broj seksualnih partnera kod vakcinisane dece odn. nije u korelaciji sa promiskuitetom.

MEHANIZAM DEJSTVA

HPV vakcina se sastoji iz virus-like partikula (VLP) koji su zajedno sa rekombinantnim HPV površinskim proteinima. Prirodni virusni kapsid se sastoji iz dva proteina: L1 i L2 (late), a u vakcini je samo L1 protein. Gardasil sadrži inaktivne L1 proteine 4 različita soja HPV, koji su proizvedeni na kvascu Saccharomyces cereviciae. Volumen vakcine je 0.5 ml i pored HPV sadrži pomoćne supstance i to 225 ug aluminijuma, 9.56 mg NaCl, 0.78 mg L-histidina, 50 ug polisorbata 80, 35 ug Na-borata i vodu. HPV vakcine su dizajnirane da podstiču neutrališuća antitela za virus, koji preveniraju HPV infekciju.

S obzirom da nisu svi sojevi HPV pokriveni vakcinom, u toku je istraživanje pronalaska nove vakcine, koja će sadržati i L2 protein. Pored preventivnih vakcina Gardasil i Cervarix, u toku su istraživanja za pronalazak terapeutske HPV vakcine, koja će podsticati imunski odgovor na HPV infekciju kao i na karcinome uzrokovane HPV virusom.  Ove vakcine se baziraju na zaštiti od dva glavna proteina E6 i E7 (early) sojeva 16 i 18, čija je ekspresija neophodna za rast malignih ćelija cervikalnog karcinoma, kao i polnih bradavica. U toku su 3 studije o terapeutskoj HPV vakcini, koja se naziva MEL-1 ili MVA-E2, u zavisnosti od studije. Terapeutska DNK vakcina VGX-3100 je odobrena za kliničko ispitivanje od strane Evropske Medicinske Agencije za terapiju cervikalne intraepitelne neoplazije (prekancerozne lezije) i to protiv E6 i E7 proteina sojeva 16 i 18 i 2017. godine je počela završna III faza kliničkih ispitivanja.

VRSTE VAKCINA

Vakcine koje su na tržištu štite protiv dva, četiri ili devet sojeva HPV. Sve vakcine štite protiv sojeva 16 i 18, koji u najvećoj meri uzrokuju cervikalni karcinom. Vakcina pruža zaštitu u 70% slučajeva karcinoma grlića materice, 80% karcinoma anusa, 60% vaginalnih karcinoma, 40% vulvarnih karcinoma i izvesnu zaštitu kod oralnih karcinoma (karcinoma baze jezika i orofarinksa i krajnika). Vakcine sa 4 i 9 sojeva (Gardasil i Gardasil 9) štite i protiv genitalnih bradavica zahvaljujući sojevima 6 i 11.

Vakcina se daje od uzrasta 9 do 26 godina,  u dve ili tri doze u zavisnosti od uzrasta i imunskog statusa i pruža zaštitu najmanje 5 do 10 godina. CDC preporučuje da se sve HPV vakcine daju u dve doze do 15. godine i u tri doze za uzrast stariji od 15. godina. Ukoliko je ekonomski potencijal zemlje mali, preporučuje se dvodozni režim za sve vakcine. Sa vakcinacijom može da se počne u 9. godini, ali se smatra da je najbolje vreme za HPV vakcinaciju između 11. i 12. godine. Najbolje je da druga doza bude 6. do 12. meseci posle prve doze, ista pravila važe za devojčice i dečake.

CERVARIX (16, 18)– efikasan u zaštiti žena sa perzistentnom HPV infekcijom sojevima 16 i 18 koji izazivaju više od 70% karcinoma cerviksa (za oko 30% karcinoma cerviksa i za polne bradavice ova vakcina ne daje zaštitu). Daje se samo kod devojčica starijih od 9 godina, dvodozni (0, 6 mesec) ili trodozni respored (0, 1, 6 mesec).

GARDASIL (6, 11, 16, 18) – štiti i od polnih bradavica (oko 10% polnih bradavica se ne mogu prevenirati Gardasil vakcinom). Za uzrast od 9-13 godina daju se dve doze (0, 6 mesec), za starije od 14 godina tri doze (0, 2, 6 mesec).

GARDASIL 9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) – za uzrast od 9-14 godina dve doze (0, 6 mesec), za starije od 15. godina 3 doze (0, 2, 6 mesec). Kod Gardasil 9 je pokazana efikasnost od 97% kod karcinoma cerviksa/vagine/vulve visokog stepena maligniteta koji su uzrokovani sojevima 31, 33, 45, 52 i 58. U Srbiji se poslednjih godina primenjuje isključivo Gardasil 9 vakcina.

Kada pričamo o zastupljenosti sojeva u vakcini u odnosu na sojeve koji su onkogeni, situacija je sledeća. Ranije verzije vakcine su pokrivale samo sojeve 16 i 18, koji su odgovorni za 70% cervikalnih karcinoma. 9-valentna vakcina pokriva dodatnih 15 do 20% cervikalnih karcinoma i još 5 do 20% drugih karcinoma uzrokovanih HPV. Međutim i tom vakcinom nisu pokriveni svi onkogeni HPV sojevi, tako da je dalji razvoj vakcine u toku.

Samo u SAD je primenjeno preko 120 milona doza HPV vakcine i poslednjih 20 godina se prati efikasnost i bezbednost. FDA odobrava samo bezbedne vakcine i nakon godina opsežnog kliničkog ispitivanja, tako da je Gardasil ispitivan na 29 000 osoba oba pola, Gardasil 9 na 15 000 osoba oba pola i Cervarix na 30 000 žena.

MUŠKI POL

HPV vakcina je preporučena kod muškog pola u 9 zemalja, uključujući SAD, Veliku Britaniju, Irsku, Australiju i Novi Zeland. Gardasil smanjuje rizik od polnih bradavica i prekancerzonih lezija uzrokovanih HPV, čime se smanjuje mogućnost karcinoma penisa i anusa. Za muški pol su preporučene vakcine Gardasil i Gardasil 9, ali ne i Cervarix, pre svega zato što ne štiti od polnih bradavica. Karcinomi genitalija kod muškaraca su mnogo ređi nego cervikalni karcinom kod žena, zbog čega se HPV vakcina ne preporučuju u svim zemljama.

Velika Britanija i Irska su 2019. godine uvrstili Gardasil u Nacionalni program imunizacije za dečake uzrasta od 12. i 13. godina. FDA je 2009. godine u SAD preporučila primenu Gardasila kod muškaraca od 9. do 26. godina za prevenciju polnih bradavica i karcinoma anusa. CDC je 2011. preporučila Gardasil za dečake od 11. i 12. godina, isto za prevenciju polnih bradavica i karcinoma anusa, ali i karcinoma glave i vrata, mada nije dokazano da deluje preventivno. Takođe je preporučena vakcina za uzrast od 13. do 21. godina, koji nisu kompletno vakcinisani sa 3 doze ili nisu uopšte vakcinisani ili su nekompletno vakcinisani do uzrasta od 27. godina.

STARIJE OSOBE

Prvo je Gardasil bio preporučen kod žena od 25. godina i mlađih, ali novija istraživanja pokazuju da se mogu davati i kod starijih. FDA je 2018. godine odobrila Gardasil 9 kod žena i muškaraca do 45. godina starosti, ali je manje efikasna vakcina, s obzirom da je najmanje 80% osoba već bilo u kontaktu sa HPV virusom i da je imunski odgovor nešto slabiji u odnosu na mlađu populaciju.  

JAVNO ZDRAVLJE

Širenje pokrivenosti HPV vakcinacijom može da dovede do smanjenja rizika od smrtnog ishoda cervikalnog karcinoma kao posledice HPV infekcije kod čak 2/3 ukupne svetske populacije. Pored toga se kod pacijenata smanjuje anksioznost kod pacijenata zbog lošeg PAP nalaza i pratećih procedura, a za državu se smanjuju troškovi dijagnostike i lečenja ovih pacijenata.

Prema izveštaju CDC iz 2019. godine, HPV vakcinacija je smanjila učestalost HPV infekcija koje uzrokuju maligne bolesti i polne bradavice kod devojčica za 86% i kod mladih žena za 71%. Kod odraslih žena, učestalost prekanceroznih lezija uzrokovanih HPV-om koje dovode do cervikalnog karcinoma se smanjila za 40%.

NEŽELJENE REAKCIJE

Efikasnost i bezbednost HPV vakcine se prati od 2006. godine i nastavlja se. Od ukupnog broja prijavljenih rekacija, 92% čine blage reakcije u vidu bola, crvenila i otoka na mestu vakcinacije, povišene temperature, glavobolje, muke, a nesvestica se javlja uglavnom samo kod adolescenata.

Do 2009. godine je u SAD prijavljeno 44 smrtna slučaja kod žena koje su primile vakcinu, kod 27 slučaja nije potvrđena veza sa vakcinom. Takođe nije potrvđena uzročna povezanost sa Gilijen-Bare-ovim sindromom. Retki su slučajevi stvaranja krvih ugrušaka u srcu, plućima i nogama. Evropska Medicinska Agencija je 2015. godine podnela izveštaj da HPV vakcina nije u korelaciji sa kompleksnim regionalnim bolnim sindromom i posturalnim ortostatskim tahikardija sindromom.

CDC i FDA je ustanovila da se neželjene reakcije kod HPV vakcine ne razlikuju od drugih vakcina. Ono što izdvaja Gardasil je da može da izazove kratkotrajni gubitak svesti (sinkopu) i zato su ove agencije preporučile da osoba sedi ili leži dok prima vakcinu i da ostane u tom položaju i prati se u ambulanti sledećih 15. minuta.

KONTRAINDIKACIJE

Osobe koje su preosetljive na neku od komponenti vakcine. Osobe koje su preosetljive na kvasac ne treba da se vakcinišu, sve dok se kvasac koristi u toku proizvodnje vakcine. Osobe sa blagom ili srednje teškom akutnom bolesti, odlaže se vakcinacija do prestanka simptoma bolesti.

TRUDNOĆA

U toku kliničkog ispitivanja Gardasila je 1115 trudnica primilo HPV vakcinu i nije bilo više neželjenih reakcija u odnosu na placebo grupu. FDA je svrstala HPV vakcinu u kategoriju B, što znači da nije pokazan nepovoljan efekat na fetus u toku istraživanja na životinjama. Nije pokazano da HPV vakcina ima nepovoljno dejstvo na tok trudnoće ili na fetus, ali treba biti obazriv. Ukoliko se trudnoća desi u toku trodozne vakcinacije, treba sačekati da se trudnoća završi i onda da se nastavi vakcinacija.

Tekst je napisala Doc dr sci med Nevenka Raketić, specijalista pedijatrije i imunologije,

Februar 2025.